项目
Cannonical GTPase周期
我们的实验室研究小gtpase Ras和相关。规范化信号周期包括从GTP-bound状态的转变,积极传播各种各样的信号级联通过绑定效应蛋白和蛋白的状态。GTPase激活蛋白(差距)绑定GTP-bound形式和增加三磷酸鸟苷水解的速度信号,而鸟嘌呤nucleotide-exchange因素(gef)结合蛋白状态打探复位信号的活性部位。
我们已经提出了一个新颖的水解机制没有缺口的皇家空军激酶结合Ras和促进通过螺旋Ras 4和5的二聚作用。在这二聚的状态,Ras准备变构调节开关二世。
二聚作用与别构网络
我们实验室进行分子动力学模拟研究蛋白质构象的景观和理解蛋白质的变构路径连接遥远的部分表面。网络分析应用于蛋白质的α碳骨干担任“节点”,而“边缘”的线路连接残留相距4.5至少70%或更多的模拟时间。我们可以把这些残留残留的“社区”,更紧密地与对方交流。我们的数据表明Raf激酶的绑定,和随后的Ras二聚作用,增加整个复杂的变构连接。了解更多在这里。
Ras活性部位和GTPase水解
活性部位构象州
与斯皮罗Pavlopoulos,我们实验室发现了在前场的签名敏感活性部位的变化。我们已经明确地分配最遥远的在前场的峰值作为质子在鸟嘌呤的N1基地;这个峰值对应的GTP-bound (“T”)状态或蛋白(D)状态。了解更多在这里。
Ras在人类疾病中
Ras信号通路发挥重要作用在控制细胞生长,生存,differention。Ras基因的突变往往导致肿瘤形成(体细胞突变)或一类症状称为“Rasopathies”(遗传突变)。大约20%的人类癌症包含Ras基因的变异副本。位置12、13和61,环绕在活性位点突变频率最高水平不同的亚型之间发生(哈维鼠肉瘤“极品”,克里斯汀•鼠肉瘤“喀斯特”,神经母细胞瘤RAS,“国家管制当局方面”)。例如,在KRas突变位置12 frequntly发生,而突变位置61在国家管制当局方面很常见。我们实验室有兴趣了解这些变异对结构的影响通过生物化学和生物物理特性。了解更多在这里。
描述Ras-Effector交互
效应结合GTP-bound Ras和后续信号激活是许多基本生物过程的关键。Ras即将与许多不同的效应蛋白在很大程度上相同的开关我和开关II区域,我们的实验室调查相互作用的热力学性质。我们利用x射线晶体学组成的整体分析,x射线散射解决粉煤灰/蜡),核磁共振,分子动力学模拟这些交互在原子水平。了解更多在这里。