模拟表明,异丙酚扰乱步驱动蛋白携带货物
艾克牙龈的齿轮扳手,一常见的麻醉马达蛋白在你的细胞轮。
这未必是一件坏事,但是直到现在它是如何工作的一直是个谜。
水稻的研究人员中心理论生物物理学(联合体)详细机制,允许异丙酚——一般手术麻醉注射前将你击倒,停止的运动驱动蛋白的蛋白质交付货物在微管遥远的细胞。
对驱动蛋白是已知药物的影响,水稻的物理学家和CTBP主任说何塞Onuchic不是,但机制。计算模拟蛋白质在异丙酚的存在清楚地表明它结合驱动蛋白和如何扰乱了驱动蛋白的功能。
“很多东西在细胞中是由微管和运动蛋白,包括有丝分裂和细胞器的贩运和囊泡,所以任何洞察他们的工作方式是很重要的,”Onuchic说,这项研究与前大米博士后研究员Biman Jana,现在的化学科学副教授印度的培养科学协会,Jadavpur,苏珊·吉尔伯特伦斯勒理工学院生物科学教授。
理解的机制表明相同的绑定口袋可用于其他疗法,Jana建议。“这项研究带来了巨大的可能性在驱动蛋白运动相关蛋白质疾病治疗,”他说。
“我们现在知道有更好的信心驱动蛋白的重要地区,我们可以寻找更多的小分子绑定在这些地区,“Jana说。“它也将有助于发现更好的麻醉药物和治疗一些疾病驱动蛋白有关。”
这项研究发表在美国国家科学院院刊》上。
研究人员知道异丙酚影响许多蛋白质在体内诱导麻醉,他们怀疑驱动蛋白抑制可能导致麻醉对记忆和意识的影响。
驱动蛋白是在1985年第一次观察到鱿鱼,但现在有45个已知驱动蛋白在人类中,38岁的大脑和多达20个,调节细胞内运输。这些确实需要约100步骤沿着微管。蛋白质的头(函数作为英尺)是由化学能量三磷酸腺苷,当它结合领先的头,力量拖着头向前发展。随着拖头的进步,它成为主要的头,版本ADP,抓住了微管。
当两头微管,在步行周期的正常阶段,重要的是,ATP仍不绑定到领先的头,Onuchic说。如果发生这种情况,ATP水解在两个正面,促使微管的驱动蛋白被释放,停止运动。异丙酚绑定缩短这个“行程”60%。
“像我们一样,他们总是必须至少有一只脚在地上,“Onuchic说。“当两头解开,破坏过程。”
模拟显示异丙酚分子干扰通过绑定到主要负责人在两个地方,要么脖子附近的链接器调节之间的通信头像或走到附近的一个网站,它结合到微管。这削弱了其控制和应变的脖子链接器,促使主要负责人ATP结合而两头都绑定到微管。ATP结合两头可能导致的水解,紧随其后的是驱动蛋白的释放。
模拟的研究人员发现,异丙酚没有直接影响驱动蛋白的正常操作绑定到头部。他们还交易模型的异丙酚fropofol,衍生的分子氟化代替羟基,发现它并不影响驱动蛋白功能,表明氢键在异丙酚的意义。
“从我们以前的经验在与驱动蛋白相关的神经退行性疾病,我们知道的重要区域和交互驱动蛋白因其可靠的功能,”Jana说。“然而,发现异丙酚结合口袋完全相同的地区是一个惊喜,因为它加强了我们的命题。”
Mandira Dutta的校友,现在印度的培养科学协会和芝加哥大学的博士后学者,是论文的主要作者。Onuchic哈利c和奥尔加k .修建于物理学和天文学教授和教授化学和生物科学。
印度的科技部门的科学和工程研究委员会,美国国家科学基金会,韦尔奇基金会和美国国立卫生研究院的研究支持。
读的抽象https://www.pnas.org/content/118/5/e2023659118。
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相关材料:
驱动蛋白忽视弱势力量,因为他们携带沉重的负荷:http://news.rice.edu/2017/10/02/kinesins-ignore-weak-forces-as-they-carry-heavy-loads-2/
结构的后果遗传性痉挛性截瘫疾病相关基因突变在驱动蛋白:https://www.pnas.org/content/115/46/E10822
何塞Onuchic:https://profiles.rice.edu/faculty/jose-n-onuchic
理论生物物理学中心:https://ctbp.rice.edu
Biman Jana:http://iacs.res.in/faculty-profile.html?id=100
研究者模拟机制,允许异丙酚,常见的麻醉,停止的运动驱动蛋白的蛋白质在细胞提供货物。异丙酚高度领先的头时,它削弱了应变的双头蛋白质提示向前迈出的一步。中断允许ATP结合两头,从微管通路释放他们。RMSD代表均方根偏差,衡量原子模拟之间的平均距离。(来源:Mandira Dutta /印度的培养科学协会)
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