研究表明突变蛋白集群驱动致病总量
替换一个氨基酸的突变的肿瘤抑制蛋白从圣险恶。德州联合机构的一项新研究表明为什么比以前更具破坏性。
无处不在的p53蛋白有时被称为“自然状态卫报的基因组”,是一线抵抗癌症。但突变形式出现在50%或更多的人类癌症和积极块癌症抑制。
领导的研究人员彼得Vekilov休斯顿大学(呃)Anatoly Kolomeisky莱斯大学发现了相同的突变蛋白可以聚合成集群。这些反过来成核的形成淀粉样蛋白原纤维,主要嫌疑犯癌症以及神经系统疾病如阿尔茨海默氏症。
p53凝结成集群是由不稳定的蛋白质的dna结合蛋白的口袋里当一个单身精氨酸氨基酸替换谷氨酰胺,他们报道。
模型由莱斯大学的科学家们展示了构象变化由抗癌p53蛋白的突变造成的。在左上角,红色框突出aggregation-prone序列保护野生型p53的n端尾但暴露于单个氨基酸的突变。最强的偏差发生领域的绿色星号。其他三个模型显示“开放”在糖基构象引起的突变。插图由Kolomeisky研究小组
“这是知道这种蛋白质的突变是癌症的主要来源,但机制仍然未知,“Kolomeisky说,教授和主席赖斯化学系化学和生物分子工程学教授。
“这知识差距大大限制试图控制聚合和建议新的癌症治疗,“Vekilov说,约翰和丽贝卡·莫尔斯的化学和生物分子工程学和化学教授。
突变型p53集群,与由Vekilov发现解决方案的其他蛋白质15年前,和他们泡核的淀粉样原纤维促使蛋白质的聚合体使用抑制癌症。“这是类似于神经紊乱大脑中发生了什么,但这是非常不同的疾病,“Kolomeisky说。
p53机制中所描述的美国国家科学院院刊》上可能类似于那些形成功能和病理固体像小管,丝,镰状细胞聚合物,淀粉,和水晶,Vekilov说。
呃研究员结合三维共焦图像的乳腺癌细胞在实验室的化学和生物分子工程Navin同光散射和光学显微镜的解决方案进行纯化蛋白的Vekilov实验室。
透射电子显微镜显微图集群和原纤维形成的贡献迈克尔·谢尔曼在加尔维斯敦德州大学医疗分部(UTMB)支持这项研究的主要结果,分子模拟Kolomeisky的组
都证实了p53突变称为R248Q经过一个两步的过程介观冷凝物。理解的机制可以提供洞察治疗各种癌症,操纵p53或者相关的信号通路,Vekilov说。
Anatoly Kolomeisky
在正常细胞的情况下,p53的浓度相对较低,所以聚合的概率很低,他说。但是当存在p53突变的概率增加。
“实验显示这些集群的大小与p53的浓度无关,“Kolomeisky说。“p53突变甚至会正常p53总量。这是现象的原因之一损失函数”。
如果连一个小变异的相对比例,这足以杀死或更低的能力正常,野生型p53对抗癌症,据研究人员。
水稻模拟显示正常p53蛋白紧凑,容易与DNA结合。“但突变体有更开放的构象,使他们与其他蛋白质,给了他们一个更高的倾向产生冷凝,“Kolomeisky说。“可能是未来的抗癌药物将目标突变体的方式抑制这些聚集的形成,并允许野生型p53做它的工作。”
呃研究生大卫·杨是论文的主要作者。合作者是水稻研究生阿勒娜Klindziuk和校友亚兰Davtyan;呃研究生的乔卡和校友Mohsen Fathi和穆罕默德Safari;和米歇尔·巴顿,前德克萨斯大学MD安德森癌症中心教授现在在俄勒冈州健康与科学大学。同是安德森的化学和生物分子工程学教授。谢尔曼是生物化学和分子生物学助理教授。
这项研究是由美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会,国会指导医学研究项目,德州的癌症预防和研究所,黑色素瘤研究联盟,美国国家航空航天局(NASA)大米中心理论生物物理学,希利结构生物学和分子生物物理学中心。